Le melting-pot européen (2)

J’avais déjà écrit il y a quelques semaines, hum, mois un bref résumé des connaissances que nous avons sur la manière dont s’est effectuée la transition entre le Paléolithique-Mésollithique et le Néolithique. Ni transition uniquement culturelle, ni remplacement de population, elle voit l’arrivée d’une nouvelle population de fermiers et d’agriculteurs qui, porteurs de nouveaux haplogroupes mitochondriaux, dont la proportion va augmenter dans la population européenne, sans jamais, cependant, les faire tout à fait disparaître.

Mais, et ce n’est pas la première fois que nous le remarquons, le génome mitochondrial n’est qu’un marqueur : que dit le génome nucléaire ? Nous avons maintenant des génomes nucléaires de bonne qualité pour une petite dizaine d’individus datant de cette période qui permettent d’étudier la Révolution Néolithique en Europe du point de vue génomique.

Laissez moi vous les présenter :

Le génome européen le plus ancien connu appartient à La Brana 1 (Olalde et al. 2014). Lui et son compagnon, La Brana 2, sont deux hommes âgés d’il y a environ 7900 à 7700 ans, retrouvés dans une grotte du Léon, dans le nord de l’Espagne. Grâce à la très bonne conservation du site, près de la moitié de l’ADN contenu dans une dent de La Brana correspondait à de l’ADN humain : une couverture du génome de 3,4X a été obtenue. La Brana 2 n’a pu lui être séquencé qu’à faible couverture et je n’en parlerai pas plus (sauf pour dire que les deux compères appartiennent au même groupe génétique).

De la même époque date Loschbourg (Lazaridis et al. 2014), un chasseur-cueilleur luxembourgeois. Les datations radiocarbones effectuées sur lui et le matériel qui l’accompagnent donnent une date autour de 8000 ans avant le présent. Cette homme, âgé de 35 à 45 ans, a été déposé sur le dos, les bras croisés sur la poitrine, et la tête décorée d’ocre. Autour de lui, des pointes de flèches finement taillées, des restes d’aurochs, de cerf, de sanglier, des outils en bois de renne et des coquillages ont été retrouvés.

Là encore, la conservation de l’ADN et les efforts de séquençage ont porté leurs fruits : le génome est couvert à 22X.

De la même époque et de la même publication, mais d’un autre contexte archéologique provient Stuttgart : en effet, cette femme est une fermière, une agricultrice de la culture LBK dont nous avions déjà parlé. Elle est âgée de 7000 ans, et est morte entre 20 et 30 ans. C’est sur le côté, dans une position assise, qu’elle a été enterrée, avec des poteries.

Plus au nord, une population d’Hommes du Mésolithique scandinave a été étudiées (Skoglund et al. 2014) : le site est étrange, composé d’au moins dix adultes et un enfant. Pour les adultes, seuls des fragments du squelette sont présents, surtout du crâne. Certains d’entre eux étaient montés sur des piques de bois, encore présent pour deux d’entre eux au moment des fouilles. Apparemment, les têtes étaient exposées pendant un certain temps avec d’être enfouies dans le lac, accompagnées d’objet de bois de rennes, d’os, de bois et de pierre, des carcasses animales et des offrandes végétales. La population est datée entre 8300 et 7500 avant le présent, mais seul un échantillon, Motala 12, a été séquencé avec une bonne couverture (2,4X).

Quelques crânes (source : Olalde et al., Lazaridis et al.)

Quelques crânes (source : Olalde et al., Lazaridis et al.)

Restons au nord, en Scandinavie.

Un autre homme du Mésolithique, appelé Stora Forar 11, a été étudié, mais la couverture est si faible que je ne le prendrai pas en compte dans la suite (breaking news : de toute manière, il ne révolutionne pas l’histoire).

Un ensemble de chasseurs-cueilleurs, appartenant à la culture de Pitted Ware de l’île d’Ajvide en Suède a été étudiée par Skoglund et al. Ils sont âgés de 4900 à 4600 avant le présent, ce qui en fait les plus jeunes chasseurs-cueilleurs connus jusqu’à présent. Ils sont morts entre 20 et 50, sauf Ajvide52, un petit garçon de 7 ans, et ont été enterrés avec un ensemble d’objets, de pointes de flèches, de perles en dents de phoque et en os d’oiseaux, d’objet en pierre et de potteries … La plupart ont une mauvaise couverture, sauf l’un, Ajvide 58, qui est séquencé à 2,22X en moyenne. Et c’est sur ce dernier que nous concentrerons nos efforts.

En parallèle de ces derniers chasseurs-cueilleurs, ce sont des premiers fermiers qui ont été étudiés avec la population de Gökhem, un village du centre de la Suède contenant un structure mégalithique contenant au moins 78 personnes. Les échantillons analysés ont été datés autour de 4700 à 5000 ans. Parmi les quatre échantillons étudiés, seul l’un a donné un génome relativement bien couvert (1,33) : Gök2, une femme morte à l’âge de 20 à 30 ans.

Enfin, retour au sud avec Ôtzi (Keller et al. 2012), l’homme des glaces, ou plutôt, le fermier du Tyrol italo-autrichien, dont la momie congelée a été retrouvée en 1991 dans le glacier dans lequel il est mort. Pour lui, c’est une couverture de 7,6X qui a été obtenue.

La Brana, Loshbour, Motala, Ajvide58, les chasseurs-cueilleurs, Stuttgart, Gökhem2, Ötzi les agriculteurs sont tous là, allons-y.

Commençons par le commencement : le génome mitochondrial. Il est évident qu’avec une couverture nucléaire de cette envergure, obtenir le génome mitochondrial est un jeu d’enfant. Les haplogroupes ont donc pu être déterminés pour tout ce petit monde, et les résultats ne sont guère étonnants :

haplogroupes mitochondriaux observés parmi les échantillons anciens étudiés. L'échantillon mésolithique est en beige, les chasseurs-cueilleurs en bleu et les agriculteurs en rouge

haplogroupes mitochondriaux observés parmi les échantillons anciens étudiés. L’échantillon mésolithique est en beige, les chasseurs-cueilleurs en bleu et les agriculteurs en rouge

Aucune différence n’est observée entre les échantillons de chasseurs-cueilleurs du Mésolithique et ceux du Néolithique, qui appartiennent tous à des haplogroupes U, U4 et U5 majoritairement. En revanche, chez les agriculteurs, on voit apparaître la diversité attendue grâce aux analyses précédentes, avec du H, du K, du T …

Quant au nucléaire …

A partir des séquences des génomes, il a été possible d’extraire les SNP, qui sont les différences d’un nucléotide entre deux séquences. Il n’est pas possible de définir des haplotypes pour un génome nucléaire entier : les recombinaisons fréquentes entre marqueurs empêchent aux mutations de ségréger ensemble. Pour les mêmes raisons, il n’est pas possible de retracer des arbres phylogénétiques. D’autres approches sont donc nécessaires.

La première d’entre elles consiste à visualiser les données, ie la proximité entre plusieurs génomes. Comme ces données sont complexes et que le nombre de dimensions est particulièrement élevé, il faut passer par des analyses en composantes principales. Cette approche statistique permet d’extraire les dimensions contenant le plus de différences, ie les plus adéquates pour expliquer les données et de les représenter en 2, voire 3 dimensions.

PCA

Ainsi, les points constitutifs d’un poisson peuvent se représenter en deux dimensions dans sa longueur et sa largeur. En revanche, une partie de l’information est perdue : son épaisseur. Ainsi, deux points (bleus) situé de part et d’autre de sa tête apparaîtront au même endroit sur l’ACP. On considère alors que la représentation de sa longueur et de sa largeur suffisent à obtenir les informations désirées sur l’animal.

Si la même chose est effectuée sur tout le génome de nos anciens européens (et des européens modernes), voilà ce qu’on obtient :

Analyse en composante principale de populations anciennes et modernes d'Europe, du Proche Orient, et d'Afrique du Nord

Analyse en composante principale de populations anciennes et modernes d’Europe, du Proche Orient, et d’Afrique du Nord. Modifié de Lazaridis et al. 2014

La première dimension sépare les populations modernes selon un gradient nord-sud, tandis que la seconde fait apparaître une différence est-ouest. C’est au sein de ce gradient que s’insèrent les européens anciens, montrant la parenté entre les hommes du Néolithique et ceux peuplant actuellement l’Europe.

Une claire différence apparaît entre les chasseurs-cueilleurs, qu’ils soient du Mésolithique ou du Néolithique, et les agriculteurs. Si aucune population européenne moderne n’est similaire aux anciens chasseurs-cueilleurs, les européens du sud actuel, comme les Sardes, ont un génome qui ressemble, dans les deux premières dimensions, à celui des premiers agriculteurs.

Quant aux européens actuels les plus proches des chasseurs-cueilleurs anciens, il s’agit sans surprise des populations du nord de l’Europe, dont la proportion d’haplogroupe mitochondrial U est la plus élevée d’Europe.

Entre ces deux pôles, les européens modernes ont une proportion plus ou moins important de leur génome qui dérive de celui des premiers agriculteurs ou des derniers chasseurs-cueilleurs, qui témoigne d’un métissage différentiel entre ces deux populations anciennes.

Comment ce métissage s’est-il produit ? ça sera l’objet d’un prochain billet (vous avez vu que je tiens mes promesses !)

 Bibliographie

Keller A, Graefen A, Ball M, et al. 2012. New insights into the Tyrolean Iceman’s origin and phenotype as inferred by whole-genome sequencing. Nat. Commun.

Lazaridis I, Patterson N, Mittnik A, et al. 2014. Ancient human genomes suggest three ancestral populations for present-day Europeans. Nature 513:409–413.

Olalde I, Allentoft ME, Sánchez-Quinto F, et al. 2014. Derived immune and ancestral pigmentation alleles in a 7,000-year-old Mesolithic European. Nature

Skoglund P, Malmström H, Omrak A, et al. 2014. Genomic Diversity and Admixture Differs for Stone-Age Scandinavian Foragers and Farmers. Science 344:747–750.

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De l’Homme moderne et de ses relations avec ses cousins plus archaïques (2)

Je vous parlais l’autre jour des relations entre l’Homme moderne et Néandertal, parfois très intimes. En cherchant des ossements néandertaliens un peu partout, l’équipe de Svante Pääbo est tombé sur un os.

L'os de Denisova

L’os de Denisova

Un tout petit os de phalange, de quelques centaines de milligrammes, de la grotte de Denisova, dans l’Altai, qui par chance contenait énormément d’ADN.

Mais quand l’ADN mitochondrial a été séquencé, ce petit os a créé beaucoup de remous. Le dernier ancêtre commun entre le génome mitochondrial de ce « denisovien » et celui des néandertaliens et humains modernes est deux fois plus anciens que le dernier ancêtre commun des néandertaliens et des humains modernes. Un nouveau groupe humain, découvert uniquement sur la base de son génome, à partir d’un os dont les paléoanthropologues n’auraient su que faire !

Arbre phylogénétiques des humains modernes et archaïque, construit à partir du génome mitochondrial.

Arbre phylogénétiques des humains modernes et archaïque, construit à partir du génome mitochondrial. Source : Krause et al.

Voilà de quoi faire mousser les paléogénéticiens …

L’analyse du génome nucléaire a été rendue possible grâce à l’exceptionnelle préservation de son ADN et à la mise en place de nouvelles méthodes à la paillasse permettant d’utiliser tous les fragments d’ADN d’un extrait, y compris ceux qui sont simple brin. Petit coup de froid : Denisova n’est pas un groupe humain archaïque nouveau, mais un néandertalien, d’un groupe aussi différent des néandertaliens européens que les San le sont des autres humains modernes.

Phylogénie nucléaire des humains modernes et archaïques, avec les dates de divergence calculées entre des génomes séquencé à partir d'individus de différentes populations. Source : Reich et al.

Phylogénie nucléaire des humains modernes et archaïques, avec les dates de divergence calculées entre des génomes séquencé à partir d’individus de différentes populations.
Source : Reich et al.

Mais l’intérêt de Denisova n’était pas uniquement de nous montrer que Néandertal était une espèce hétérogène : il a aussi rendu plus complexe l’histoire des humains modernes.

Vous vous souvenez que le génome néandertalien avait permis de mettre en évidence un métissage entre cette espèce, et les ancêtres des humains modernes non-africains ?

En utilisant les D-stats pour comparer les proportions d’ADN denisovien dans les génomes modernes, les chercheurs n’ont pas montré de position particulière des humains modernes non africain (si ce n’est due au premier métissage avec Néandertal).

Mais un groupe humain ressort du lot : les Mélanésiens. Eux ont clairement reçu de l’ADN dénisovien !

Denisova4De la Sibérie à l’Océanie, la distance est longue. Comment les deux lignées ont-elles pu se croiser ?

On suppose que les ancêtres des mélanésiens ont suivi une route côtière entre l’Afrique et l’Océanie. A quel moment de leur trajet ont-ils croisé une population apparentée au dénisoviens ? Pourquoi n’a-t-on retrouvé aucune trace de ces denisoviens dans le sud de l’Asie ? Est-ce par manque de chance ? Parce qu’ils n’ont pas été clairement identifiés en tant que tel ?

Reste une autre question : d’où Denisova tient-il son génome mitochondrial si particulier ? Quel espèce humaine archaïque peut-on invoquer comme source de ce marqueur ? Ou s’agit-il de coalescence ancestrale ? L’analyse du génome nucléaire suggère le métissage entre Denisova et un humain archaïque inconnu : est-ce là qu’il a récupéré son génome mitochondrial ?

C’est là qu’intervient un très vieux monsieur : un échantillon de la Sima de los Uesos, un site espagnol contenant des humains archaïques, appelés Homo heidelbergensis par certains, et datés de 300 000 ans. Une prouesse technique plus tard (après tout, on en n’est plus là), le génome mitochondrial de ce vieux monsieur est séquencé : il appartient à la même lignée que Denisova.

Arbre phylogénétique des génomes mitochondriaux. Source : Reich et al.

Arbre phylogénétique des génomes mitochondriaux.
Source : Reich et al.

Qu’en conclure ? Sima de los Uesos est-il un représentant de cette espèce archaïque avec laquelle Denisova se serait métissé ? Mais les paléoanthropologues ont tendance à voir les humains de cette grotte comme des pré-Néandertaliens, et non comme une lignée différente. Aurait-il alors lui aussi reçu d’une autre espèce archaïque un génome mitochondrial particulier ?

Son génome nucléaire est actuellement en cours de séquençage. S’il est peu probable que nous ayons un génome d’excellente qualité, avec une excellente couverture pour un échantillon aussi ancien, un génome partiel apportera sans doute des informations sur les relations entre ces différents groupes humains.

Sources :

Krause J., Fu Q., Good J.M., Viola B., Mi, Pääbo S. 2010 The mitochondrial DNA genome of an unknown hominin in southern Siberia. Nature

Reich D. et al. 2010 Genetic History of an archaic hominin group from the Denisova Cave in SIberia. Nature

Meyer M. et al. 2014 A mitochondrial genome sequence of a hominin from Sima de los Uesos. Nature

De l’Homme moderne et de ses relations avec ses cousins plus archaïques, chapitre 1

Voici le premier chapitre de cette longue histoire qui pourra peut-être durer quelques temps. L’un des grandes révolutions de la paléogénétique a été de pouvoir étudier les relations (génétiques) entre Homo sapiens, l’homme moderne, nous, et les autres espèces humaines qu’il a croisé.

Car finalement, c’est assez récent que l’Homme soit la seule espèce humaine sur Terre. Il y a quelques dizaines de milliers d’années, à peine quelques centaines de générations, on pouvait croiser parmi nous d’autres représentant de l’Humanité.

Et que faisait l’homme (ou la femme, pour ce qu’on sait) quand il les croisait ? Pas forcément la guerre.

Commençons ce premier chapitre avec la plus évidente de toutes ces espèces : Néandertal. C’est le premier homme archaïque (j’oppose ici archaïque à moderne) a avoir été découvert et il porte en lui beaucoup des visions de l’homme (occidental) sur le reste du monde. Néandertal barbare, simiesque ? ou Néandertal humain, civilisé ?

Deux visions de l'Homme de Néandertal

Deux visions de l’Homme de Néandertal. L’Homme de Néandertal par le peintre tchèque Burian (1905-1981) et la femme de Néandertal, reconstitution en 2008 pour le National Geographic.

Avec le premier, il semble impossible de se reproduire. Mais avec le second, en revanche…

Les premières analyses génétiques sur Néandertal ont été effectuées sur le génome mitochondrial, d’abord sur la région hypervariable, puis sur le génome mitochondrial entier, lorsque la technologie l’a permis :

Arbre phylogénétique du génome mitochondrial de Néandertal et d'humains modernes

Arbre phylogénétique du génome mitochondrial de Néandertal et d’humains modernes Source : Targetted retrieval and analysis of five Neandertal mtDNA genomes. Briggs AW et al., 2009

Le résultat a été très clair : les Néandertals (en violet) se distinguent des humains moderne (en vert) en ce qui concerne le génome mitochondrial et en forment un groupe frère, séparé par des centaines de milliers d’années.

D’un autre côté, ce résultat n’est guère étonnant : la présence d’un haplotype de type « humain moderne » chez un Néandertal est un indicateur de contamination, qui rejette immédiatement l’échantillon comme « impropre à l’analyse paléogénétique ».

C’est donc l’analyse nucléaire qui a permis d’éclaircir la situation. Le premier génome de Néandertal était une mosaïque, composée à partir de trois individus retrouvés dans la même grotte : Vindija, en Croatie. Et il restaient quelques trous dans cette mosaïque : le génome n’était connu qu’avec une couverture très faible.

Les résultats furent stupéfiants.

L’équipe s’est intéressée aux mutations d’un seul nucléotide, les SNPs, pour lesquels Néandertal porte un allèle différent du chimpanzé (respectivement appelés dérivé et ancestral), et pour lesquels les humains possèdent les deux. Et plus particulièrement, pour lesquels la répartition des allèles est différente de celle attendue selon l’arbre des espèces.

J’avais déjà parlé d’un cas pareil concernant les ours bruns et blancs. C’est la même question qui se pose ici : s’agit-il d’un cas d’incomplete lineage sorting, de coalescence ancienne ? Ou d’un cas de métissage ?

Et comme dans le cas des ours (en l’occurrence, l’approche fut inventée pour les Néandertal, et réutilisée pour les ours), les auteurs ont mesuré la proportion d’allèles soutenant l’une ou l’autre répartition et la différence entre les deux en faisant un D-test.

D-test comparant la proportion d'allèles dérivés néandertaliens dans les populations humaines modernes. Source : Higher levels of ancestral Neandertal ancestry in East Asian than in European. Wall JD.

D-test comparant la proportion d’allèles dérivés néandertaliens dans les populations humaines modernes.
Source : Higher levels of ancestral Neandertal ancestry in East Asian than in European. Wall JD.

On observe aucune asymétrie si on compare des africains entre eux. En revanche, si on compare des européens ou des asiatiques à des africains, on observe que les premiers ont plus d’allèles dérivés néandertalien que les seconds.

En séquençant deux nouveaux individus, un néandertalien caucasien de Mezmaiskaya, et un sibérien de la grotte de Denisova, dans l’Altai, le dernier avec une très bonne couverture, l’équipe de Svante Pääbo a pu préciser les résultats obtenus sur les néandertaliens croates.

La fraction d’ADN néandertalien est assez faible : 1,5-2%, et elle n’est pas identique dans toutes les populations : le génome des populations de l’est de l’Asie est légèrement plus riche en ADN néandertalien que celui des populations européennes. La raison en est encore inconnue : y-a-t-il eu plusieurs événements de métissage chez les ancêtres des asiatiques ? Ou les ancêtres des européens se sont-ils séparés en premier de la population en cours de métissage avec Néandertal ?

Deux modèles explicatifs

Deux modèles explicatifs

Deux génomes très récents, d’humains modernes anciens, âgés de près de 45 000 ans (Kostenki 14 et Ust’Ishim) ont permis d’observer un phénomène très intéressant. Dans ces deux génomes, la longueur des fragments d’ADN portant l’allèle néandertalien est plus long que dans les génomes modernes. Cette observation montre que le métissage avec Néandertal était un événement très récent : à chaque génération, lors de la production des gamètes, un événement de recombinaison entre les chromosomes homologues paternels et maternels permet de créer un nouveau chromosome, porteur d’une information originale :

De parents à enfant ...

De parents à enfant …

Et comme chacun de ces chromosomes est déjà le produit d’une recombinaison entre chromosomes grand-parentaux, chacun porte en lui une fraction de l’information génétique de tous ses ancêtres :

Recombi2

De grands parents à petits enfants …

Mais la conséquence est que, de génération en génération, les chromosomes ancestraux sont fragmentés en morceaux de plus en plus petits :

Recombi3Si chez ces deux échantillon, Kostenki et Ust’Ishim, on observe des fragments néandertaliens longs, c’est que l’événement de métissage est encore très récent. En mesurant la longueur de ces fragments et en appliquant un modèle de recombinaison, très bien connu dans l’espèce humaine, les chercheurs ont pu établir que le métissage s’était effectué il y a 50 à 60 000 ans. A peine quelques milliers d’années avant la mort de ces deux individus…

En jaune et en bleu sont représentés les allèles néandertaliens (respectivement hétérozygotes et homozygotes). Ust’Ishim est sur la première ligne. Les autres sont des humains modernes actuels.

Ce que Néandertal nous a laissé … Ce sera pour une prochaine fois !

Sources :

Krings M et al. 2009 Neandertal DNA sequences and the origin of modern humans. Cell

Briggs AW et al. 2009 Targeted retrieval and analysis of five Neandertal mtDNA genomes Science

Green RE et al. 2010 A draft sequence of the Neandertal Genome Science

Prüfer K et al. 2014 The complete genome sequence of a Neanderthal from the Altai Mountains Nature

Fu Q et al. 2014 The genome sequence of a 45,000-year-old modern human from western Siberia. Nature

Seguin-Orlanda A et al. 2014 Genomic structure in Europeans dating back at least 36,200 years Science

Comment l’ours polaire se protège du mauvais cholestérol

A quoi sert de protéger la biodiversité ? Tout le monde est pour, a priori, mais pour quelle raisons faire subsister grands singes, tigres, ours polaires et je ne sais quelle espèce de crapauds ?

Notre monde serait plus triste sans ces espèces, soupirent les poètes. Mais protéger la biodiversité coûte cher et la poésie est un argument qui risque d’être mal compris des financiers.

Parce que c’est au sein de la biodiversité qu’on trouvera les molécules qui nous soigneront plus tard, suggèrent d’autres : laissez moi vous raconter comment une espèce en voie de disparition va nous aider à soigner l’hypercholestérolémie et certaines cardiomyopathies.

 

Il y a un peu plus d’un an, je vous parlais des ours : ours blancs et ours polaires appartiennent à deux espèces séparées depuis plusieurs centaines de milliers d’années. Pourtant, dans un cas très particulier, un métissage a été observé entre les ours polaires et les ours des îles ABC à l’ouest de l’Alaska.

Localisation des ours polaires et bruns étudiés

Localisation des ours bruns et polaires étudiés

Afin de mieux investiguer ce qui s’est passé entre ces deux espèces, une équipe internationale a entrepris de séquencer le génome de l’ours polaire (de plusieurs ours polaires pour être plus précis et d’ours bruns, dont les provenances sont indiquées sur la carte ci-dessus). Ces données ont permis d’affiner le portrait que je vous présentais ici, le complexifiant un petit peu. Mais surtout, la connaissance de ces génomes complets ont permis de mieux dater la date de divergence entre l’ours brun et l’ours blanc : entre 479 000 et 343 000 ans. A cette époque, un âge interglaciaire particulièrement long permettait à la banquise de fondre, au Groenland du Sud de se couvrir de forêts de pins et à l’espèce ancestrale d’ours de s’installer dans cette région.

Or, un ours polaire daté d’il y a environ 110 000 ans possède déjà toutes les caractéristiques de l’espèce. En 300 000 ans à peine, les ours polaires se sont adaptés à un climat très rigoureux, à un milieu très particulier et à une diète riche en lipide. Que dis-je ? extrêmement riche en lipides et en cholestérol.

(source : Flickr)

(source : Flickr)

 

La rapidité à laquelle l’ours polaire s’est adapté a interrogé les chercheurs qui ont cherché à comprendre le processus qui s’est produit. Pour ce faire, ils ont analysé les régions du génome qui sont soumis à sélection positive.

En effet, au sein du génome, les mutations se produisent au hasard. La très grandes majorité de ces modifications sont neutres : elles ne changent pas la fitness des individus, c’est à dire leur capacité à donner naissance à des descendants, qui seront eux-mêmes aptes à se reproduire. Parmi les autres, la plupart sont néfastes : si elles ne tuent pas l’individu, elles rendent sa reproduction plus difficile dans l’environnement dans lequel il se trouve. Peu à peu, la mutation disparaît de la population : on dit qu’elle est soumise à sélection négative. Enfin, une très faible proportion des mutations augmente au contraire la fitness des individus qui la porte, dans un environnement donné. De génération en génération, la proportion des porteurs de cette mutation dans la population change : c’est la sélection positive.

Bien entendu, l’effet de ces mutations dépend de l’environnement : c’est lui dicte si la mutation aura un effet délétère ou positif. Et quand l’environnement change, la pression de sélection sur certaines mutations peut changer : une modification passer d’une pression de sélection négative à positive.

 

Il y a, dans le génome de l’ours polaire, beaucoup plus de régions soumises à sélection positive que dans celui de l’ours brun : c’est la preuve que le premier s’est adapté à un environnement très différent de son environnement d’origine. En particulier, deux gènes ont associés à la pigmentation ont été retrouvés comme soumis à une très forte pression de sélection positive : LYST et AIM1. Des mutations dans le gène Lyst ont été associées chez plusieurs mammifères avec une hypo-pigmentation et une couleur claire du pelage (ou de la peau, chez les humains). Or, chez l’ours polaire, pas moins de 7 mutations, dont plusieurs altérant significativement la fonction de la protéine ont été trouvées. De même, des mutations dans AIM1 provoquent chez l’humain un cancer qui affecte la production de pigment par les mélanocytes.

Un ours polaire se cache sur cette photo, saurez-vous le trouver ?

Un ours polaire se cache sur cette photo, saurez-vous le trouver ?

La pression de sélection semble ici assez facile à trouver : sur la glace et la neige, un pelage clair est beaucoup moins visible que le pelage sombre d’un ours brun.

Mais des mutations dans des gènes appartenant à des catégories fonctionnelles bien particulières ont également été soumis à une pression de sélection positive extrêmement forte : l’organisation des sarcomères, un des constituants de base des muscles ; la coagulation du sang ; le développement du cœur et des tissus adipeux.

Le dernier point a particulièrement intéressé les chercheurs : en effet, la diète de l’ours polaire est extrêmement riche en lipides. Son taux de cholestérol sanguin est particulièrement haut.

Diète riche en graisse, beaucoup de cholestérol … Ça ne vous rappelle rien ? pourtant, l’ours polaire est, contrairement à des humains qui présenteraient les mêmes caractéristiques, en très bonne santé. En particulier, il ne présente pas d’athérosclérose : cette maladie est causée par le dépôt de « mauvais cholestérol » (un complexe formé de cholestérol et de protéines, en particuliers d’apolipoprotéine B), le long des parois des artères. L’apolipoprotéine B est reconnue par des récepteurs spécifiques, qui fixent la particule sur la paroi. Une réaction inflammatoire s’ensuit, qui provoque l’agrégation de plaquette, suivant le même mécanisme que celui utilisé pour la coagulation. Un caillot se forme, bloquant la circulation sanguine.

Or, parmi les gènes montrant la plus forte sélection positive, que trouve-t-on ? L’apoliprotéine B, impliquée dans le mauvais cholestérol, plusieurs protéines associées au développement du muscle cardiaque, comme la titine, XIRP1, ALPK3, … Chez l’homme, des mutations dans ces protéines sont spécifiquement associés à de l’athérosclérose, montrant leur rôle dans le développement de la maladie.

Il semblerait donc qu’une des pressions de sélection les plus fortes chez l’ours polaire concerne l’adaptation à une alimentation riche en lipides et en cholestérol. Le système cardiovasculaire de l’ours a été profondément modifié, et lui permet de survivre à une alimentation qui tuerait n’importe lequel d’entre nous (et en comptant n’importe quel ours brun).

Or, cette modification alimentaire est justement ce qui touche l’espèce humaine : plus de nourriture, plus riche en lipide, plus riche en choléstérol. Il est fort probable que l’étude des mutations spécifiques de l’ours polaire permettra de mieux comprendre le mécanisme par lequel il résiste à l’athérosclérose. Mieux, peut-être, des médicaments inspirés par l’évolution spécifique de l’ours blanc, permettront de prévenir cette maladie de plus en plus répandue.

 

Ça sert à quoi de préserver les ours blancs ? A éviter des crises cardiaques, entre autres.

 

 

Source

Liu, S., Lorenzen, E. D., Fumagalli, M., Li, B., Harris, K., Xiong, Z., … Wang, J. (2014). Population Genomics Reveal Recent Speciation and Rapid Evolutionary Adaptation in Polar Bears. Cell, 157(4), 785–794. doi:10.1016/j.cell.2014.03.054

Le melting-pot européen (1)

Loin de moi l’idée de faire de la politique – quoique l’approche des élections européennes pourraient m’y faire penser – mais les origines des habitants de l’Europe restent assez controversées. Sommes-nous les descendants glorieux des hommes du Paléolithique, les brillants peintres de Lascaux ? La révolution Néolithique en Europe a-t-elle été uniquement culturelle, des chasseurs-cueilleurs adoptant les pratiques de leurs voisins agriculteurs qui se diffusaient parmi eux ? Ou s’est-elle accompagnée d’un remplacement de populations, plus ou moins important ? Quant aux basques et aux sardes, si différents des autres européens, qui sont-ils ?

Si nous ne répondons pas encore à toutes ces questions, le portrait commence à devenir, petit à petit, plus clair. Et ceci grâce à qui ? Grâce à la paléogénétique. Même si les études d’ADN ancien sur les humains sont délicates, à cause des risques de contamination par l’ADN moderne des scientifiques eux-mêmes, les résultats que je présente ici sont très robustes : les mêmes conclusions ont été tirées par des études faites par différentes équipes. C’est donc qu’a priori, ils sont justes.

NB : cette réserve fréquente en ADN ancien devrait en fait être pour toutes les études scientifiques. Une toute seule ne signifie rien. C’est dans la reproductibilité qu’on acquiert la certitude que les résultats sont fiables.

Enfin, je vais me concentrer ici sur les résultats issus uniquement des données mitochondriales. Le génome mitochondrial, dont je vous parlais déjà ici, a une particularité : il est transmis uniquement par la mère. C’est donc uniquement la lignée maternelle que ces études nous permettent de suivre.
Commençons par le commencement, les temps très anciens du Paléolithique et ceux un peu plus récents du Mésolithique. Les hommes de cette époque sont des chasseurs-cueilleurs, plus ou moins nomades. Ils taillent la pierre, arrivant même au Mésolithique à créer des pointes de flèche d’une finesse inouïe. C’est de cette époque plus récente que datent la plupart des échantillons dont l’ADN a été étudié jusqu’à présent, même si un échantillon du Magdalénien a également été analysé. Quant à la localisation géographique, le nord comme le sud de l’Europe sont représentés.

PaleoMeso

Carte localisant l’origine des échantillons du Mésolithique et du Paléolithique dont l’ADN mt a été étudié.

Ces analyses montrent que la plupart des séquences, ou haplotypes, appartiennent à une même famille de séquence : l’haplogroupe U. Et, plus précisément, deux haplotypes sont largement majoritaires dans l’Europe pré-Néolithique, les haplotypes U5 et U4. Or, de nos jours, cet haplogroupe est extrêmement minoritaire en Europe. Alors qu’on le retrouve à près de 80% dans les populations préhistorique du nord de l’Europe, il représente de nos jours que 1-7% des séquences. Quelle dégringolade ! L’explication la plus évidente est la suivante : la part de Cro magnon dans le paysage génétique actuel est très faible. Les hommes qui ont peint Lascaux ne sont qu’une toute petite partie des ancêtres des européens actuels.
Cependant, quand on s’approche de la Baltique, on le retrouve à 40% chez les Saamis actuels (une population du Nord de la Scandinavie), et largement majoritaire dans les peuples à l’Est de la Baltique. Si on cherche des Cro Magnon, on ne doit les chercher ni dans le Pays Basque, ni en Sardaigne, mais en Lituanie !

Quelle est la cause d’un changement aussi brutal de la situation ? Devrait-on la chercher du côté du Néolithique ? La révolution culturelle s’est-elle accompagnée de l’arrivée massive d’une nouvelle population, remplaçant l’ancienne ?

Source : wikimedia commons

Potterie du Rubanée (Source : wikimedia commons)

Quand on s’intéresse au génome mitochondrial d’échantillons du Néolithique du Nord de l’Europe (Allemagne, France, …), en particulier de la culture Rubanée (LBK dans les publications), on voit apparaître de nouveaux haplogroupes en plus de l’haplogroupe U: H, HV, T, K, J, W, N1a. Des analyses mathématiques qui comparent les populations déjà passées à la Révolution Néolithique de celles qui, contemporaines, restent encore au Mésolithique, montrent que ces populations sont très différentes : ce n’est donc pas un hasard lié au faible nombre d’échantillons si une telle structuration génétique apparait. Les populations de chasseurs cueilleurs sont génétiquement différentes de celles des premiers agriculteurs européens. Ainsi, la Révolution Néolithique s’est accompagnée d’un flux migratoire extrêmement important. La population du paléolithique et du mésolithique a été largement remplacée par des groupes venus …

Tadam !!

Distance génétique entre populations du Néolithique et populations modernes. A. 42 échantillons du Rubanée ; B. 21 chantillons du cimetière de Derenburg (Allemagne) datant de la même période. (Source : Haak et al. 2010)

Distance génétique entre populations du Néolithique et populations modernes.
A. 42 échantillons du Rubanée ; B. 21 chantillons du cimetière de Derenburg (Allemagne) datant de la même période.
(Source : Haak et al. 2010)

 

du Proche-Orient et d’Anatolie, via l’Europe Centrale. C’est avec des populations modernes de cette région du monde que les échantillons du Néolithiques ont la distance génétique la plus faible. Les archéologues se doutaient déjà qu’une relation existait entre le Nord-Est de la Méditerranée et les premiers hommes du Néolithique européens grâce aux ressemblances culturelles qu’ils ont mis en évidence. Mais les études génétiques permettent de préciser la nature de ces relations : ce sont les peuples, et non seulement les idées, qui ont circulé avec troupeaux, et pratiques culturelles différentes,qui se sont très peu mélangés avec les populations locales qu’ils ont peu à peu remplacées. Entre les deux hypothèses de diffusion culturelle et de diffusion démique (de « démos », peuple en grec), c’est la seconde qui l’emporte.

De fait, il est possible de retrouver une trace de cette histoire dans la population actuelle. Des chercheurs ont étudié l’histoire des haplogroupes U (l’haplogroupe majoritaire chez les « chasseurs-cueilleurs ») et H (celui des « fermiers-éleveurs ») en reconstituant la taille des populations qui les portaient. Le nombre de gens portant l’haplogroupe U augmente fortement à la fin du Paléolithique : la fin du dernier maximum glaciaire a permis que les populations paléolithiques cloîtrées dans les refuges au sud de l’Europe recolonisent le nord et s’étendent ainsi. Au contraire, c’est après 9000 av. JC que la population portant l’haplogroupe H augmente en taille, lorsque des groupes humains d’agriculteurs remontent vers l’Europe et s’y installe. Et quand les deux populations coexistent, l’haplogroupe U perd : la taille de sa population diminue entre 6000 et 5000 av. JC. Pas facile de cohabiter… La situation se normalise enfin après 5000 av. JC, après la fusion entre les deux populations, une fois que tout le monde est passé à l’agriculture.

 

Evolution de la taille de la population efficace, calculée à partir des haplotypes actuels. La ligne pleine représente la taille de la population calculée ; les lignes pointillée, les 95% de probabilité. Source : Fu et al. 2012

Evolution de la taille de la population efficace, calculée à partir des haplotypes actuels.
La ligne pleine représente la taille de la population calculée ; les lignes pointillée, les 95% de probabilité.
Source : Fu et al. 2012

Est-ce là la fin de l’Histoire ? Sommes nous les descendants de ces migrants du Proche-Orient ?
Il semblerait que non. Déjà, ce qui a mis la puce à l’oreille de la première équipe ayant étudié les populations du Rubanée, c’est la forte prévalence de l’haplogroupe N1a. Il a même été retrouvé dans un de trois individus enterrés dans une chambre mégalithique, dans les Deux-Sèvres. S’il est fréquent au Néolithique, cet haplogroupe extrêmement rare aujourd’hui. Ces premiers agriculteurs auraient donc été remplacés par une troisième population…
C’est également ce que montrent deux études plus récentes.
L’une s’intéresse à des populations du Néolithique, de l’Âge de Cuivre et de l’Âge du Bronze, en Ukraine. Les chercheurs mettent en évidence une discontinuité génétique entre les ukrainiens actuels et ceux du Néolithique, mais montrent que ceux de l’Âge du Cuivre et du Bronze ne sont pas différentiables des populations modernes. Entre le début du Néolithique et la fin de la Préhistoire, il y aurait donc eu de nouveau un fort mouvement migratoire – et pas grand chose de notable depuis.

Potterie Campaniforme (Source : wikimedia commons)

Potterie Campaniforme (Source : wikimedia commons)

La seconde précise le portrait en comparant les haplotypes au sein de l’haplogroupe H, cet haplogroupe apparaissant en Europe au Néolithique et toujours très bien représenté dans la population européenne. Or, si l’haplogroupe lui même reste bien représenté à toutes les époques du Néolithique, les haplotypes eux-mêmes changent au milieu du Néolithique, entre les débuts du Néolithique (la culture du Rubanée) et la fin (les cultures Campaniforme et de la Céramique cordée). Des flux de population venus principalement de la Péninsule ibérique pour la Campaniforme et également Nord-Est de l’Europe pour le Céramique cordée auraient peu à peu remplacé les populations du Rubanée.

Potterie de la Culture de la Céramique Cordée (Source : wikimedia commons)

Potterie de la Culture de la Céramique Cordée
(Source : wikimedia commons)

 

Dans le sud de l’Europe, la situation est quelque peu différente. Déjà, au Paléolithique, il semble que les chasseurs-cueilleurs des rives méditerranéennes montraient un peu plus de diversité que ceux du centre de l’Europe, puisqu’on y trouvait déjà l’haplogroupe H en plus de l’haplogroupe U. Cependant, le faible nombre d’individus séquencés pousse à prendre cette information avec des pincettes.
Ensuite, aucun des individus du Néolithique analysés, provenant du Nord de l’Espagne et du Sud de la France ne présente l’haplogroupe N1a, celui qui signait dans le centre de l’Europe la première vague de migration néolithique. La Néolithisation dans le sud de l’Europe aurait donc pris une autre voie, par la Méditerranée. Cette seconde voie d’entrée du Néolithique en Europe était déjà suspectée par les archéologues car cette région se caractérise par une autre culture, le Cardial.

Potterie du Cardial (Source : wikimedia commons)

Potterie du Cardial
(Source : wikimedia commons)

Enfin, la répartition haplotypique de cette cinquantaine d’échantillon n’est pas significativement différente de celle des espagnols d’aujourd’hui : il y a bien une parenté entre les espagnols d’aujourd’hui et ceux dont on retrouve la trace il y a 5000 ans. Contrairement à l’Europe du nord qui aurait vu se succéder deux remplacements de population, l’histoire de l’Europe du Sud serait plus simple, avec un seul mouvement migratoire d’importance. Mais bien entendu, ces analyses ne montrent que l’histoire de la lignée maternelle. Si des hommes, et uniquement des hommes, s’installent dans une région et se marient avec les femmes locales, nous ne pourrons en voir de trace dans le génome mitochondrial (promis, la suite, l’histoire du génome nucléaire arrive bientôt !).

 

Mais déjà, ces analyses permettent de retracer une histoire complexe pour le peuplement de L’Europe : elle voit se succéder en quelques milliers d’années trois remplacements de populations massifs. D’abord, les premiers agriculteurs remplacent presque largement les derniers chasseurs-cueilleurs au centre et au sud de l’Europe; puis se font remplacer eux-même par des peuples venus du sud et du nord de l’Europe. Le paysage génétique européen s’est donc construite via des flux migratoires successifs, d’abord venus d’Afrique, avec les premiers hommes modernes, puis du Proche-Orient avec les premiers agriculteurs, et enfin du brassage génétique au sein de l’Europe, quand les ibères sont remontés vers le nord et l’est de l’Europe.

L’Europe, déjà une terre d’immigration ?

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Les sources :

Bramanti, B., Thomas, M. G., Haak, W., Unterlaender, M., Jores, P., Tambets, K., … Burger, J. (2009). Genetic discontinuity between local hunter-gatherers and central Europe’s first farmers. Science (New York, N.Y.), 326(5949), 137–40. doi:10.1126/science.1176869

Caramelli, D., Lalueza-Fox, C., Vernesi, C., Lari, M., Casoli, A., Mallegni, F., … Bertorelle, G. (2003). Evidence for a genetic discontinuity between Neandertals and 24,000-year-old anatomically modern Europeans. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 100(11), 6593–7. doi:10.1073/pnas.1130343100

Deguilloux, M.-F., Ricaud, S., Leahy, R., & Pemonge, M.-H. (2011). Analysis of ancient human DNA and primer contamination: one step backward one step forward. Forensic Science International, 210(1-3), 102–9. doi:10.1016/j.forsciint.2011.02.010

Ermini, L., Olivieri, C., Rizzi, E., Corti, G., Bonnal, R., Soares, P., … Rollo, F. (2008). Complete mitochondrial genome sequence of the Tyrolean Iceman. Current Biology : CB, 18(21), 1687–93. doi:10.1016/j.cub.2008.09.028

Fu, Q., Rudan, P., Pääbo, S., & Krause, J. (2012). Complete Mitochondrial Genomes Reveal Neolithic Expansion into Europe. PloS One, 7(3), 1–6. doi:10.1371

Haak, W., Balanovsky, O., Sanchez, J. J., Koshel, S., Zaporozhchenko, V., Adler, C. J., … Cooper, A. (2010). Ancient DNA from European early neolithic farmers reveals their near eastern affinities. PLoS Biology, 8(11), e1000536. doi:10.1371/journal.pbio.1000536

Haak, W., Forster, P., Bramanti, B., Matsumura, S., Brandt, G., Tänzer, M., … Burger, J. (2005). Ancient DNA from the first European farmers in 7500-year-old Neolithic sites. Science (New York, N.Y.), 310(5750), 1016–8. doi:10.1126/science.1118725

Hervella, M., Izagirre, N., Alonso, S., Fregel, R., Alonso, A., Cabrera, V. M., & de la Rúa, C. (2012). Ancient DNA from hunter-gatherer and farmer groups from Northern Spain supports a random dispersion model for the Neolithic expansion into Europe. PloS One, 7(4), e34417. doi:10.1371/journal.pone.0034417

Lacan, M., Keyser, C., Ricaut, F., Brucato, N., Duranthon, F., & Guilaine, J. (2011). Ancient DNA reveals male diffusion through the Neolithic Mediterranean route. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 108(24), 9788–9791. doi:10.1073/pnas.1100723108/-/DCSupplemental.www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1100723108

Malmström, H., Gilbert, M. T. P., Thomas, M. G., Brandström, M., Storå, J., Molnar, P., … Willerslev, E. (2009). Ancient DNA reveals lack of continuity between neolithic hunter-gatherers and contemporary Scandinavians. Current Biology : CB, 19(20), 1758–62. doi:10.1016/j.cub.2009.09.017

Mannino, M. a, Catalano, G., Talamo, S., Mannino, G., Di Salvo, R., Schimmenti, V., … Sineo, L. (2012). Origin and diet of the prehistoric hunter-gatherers on the mediterranean island of Favignana (Ègadi Islands, Sicily). PloS One, 7(11), e49802. doi:10.1371/journal.pone.0049802

Olivieri, A., Pala, M., Gandini, F., Hooshiar Kashani, B., Perego, U. a, Woodward, S. R., … Torroni, A. (2013). Mitogenomes from two uncommon haplogroups mark late glacial/postglacial expansions from the near east and neolithic dispersals within Europe. PloS One, 8(7), e70492. doi:10.1371/journal.pone.0070492

Ricaut, F.-X., Fedoseeva, a, Keyser-Tracqui, C., Crubézy, E., & Ludes, B. (2005). Ancient DNA analysis of human neolithic remains found in northeastern Siberia. American Journal of Physical Anthropology, 126(4), 458–62. doi:10.1002/ajpa.20257

Sampietro, M. L., Lao, O., Caramelli, D., Lari, M., Pou, R., Martí, M., … Lalueza-Fox, C. (2007). Palaeogenetic evidence supports a dual model of Neolithic spreading into Europe. Proceedings. Biological Sciences / The Royal Society, 274(1622), 2161–7. doi:10.1098/rspb.2007.0465

Lorsque Papa Ours Brun rencontre Maman Ourse Polaire …

Retour aujourd’hui à mes premières amours, avec l’histoire évolutive des ours. Même si ma thèse a porté sur l’ours des cavernes, une espèce aujourd’hui éteinte, je me suis beaucoup intéressée à ses deux cousins : l’ours brun et l’ours polaire.

A l’époque où j’ai publié mon papier de thèse sur l’ours des cavernes, en 2008, nous avions surtout des données mitochondriales (vous vous souvenez, ces centrales énergétiques des cellules qui sont transmises uniquement par voie maternelle dont je vous parlais déjà ici ?). Et ces données nous permettaient de construire l’histoire suivante assez complexe *:

Il y a 2 millions d’années, une espèce d’ours a donné naissance à deux lignées. L’une va évoluer en Asie et en Amérique et donner naissance aux ours noirs ; la seconde, en Europe, va se scinder de nouveau en deux, quelques centaines de milliers d’années plus tard : d’un côté, l’ours des cavernes et de l’autre, les ours bruns et polaires.

Article3_1C’est là que les choses deviennent compliquées. En effet, les ours bruns se diversifient très vite en plusieurs sous-populations, qui vont conquérir tous les continent de l’hémisphère nord et donner naissance à des sous-espèces au physique parfois très impressionnant : le grizzly, par exemple. A en croire la phylogénie que je vous présente à côté, fondée sur les données mitochondriales, une de ces sous-espèces aurait donné naissance aux ours polaires, une espèce d’ours extrêmement spécialisée, uniquement carnivore et vivant dans des conditions … extrêmes. En effet, lorsqu’on regarde l’arbre, les ours bruns des îles ABC sont plus proches des ours polaires que des autres ours bruns. Les ours polaires forment-ils une espèce à part entière ? Sont-ils une sous-espèce d’ours bruns, ce que semble accréditer le fait que les deux espèces sont capable de se croiser dans les zoos ?

A priori, cette question de classification semble très théorique. Pourtant son influence sur les questions de conservation est elle bien réelle : va-t-on consacrer autant d’argent à sauver une sous-espèce qu’une espèce ? Pour l’ours polaire, dont l’avenir est hélas très compromis, c’est une question nécessaire.

This is the cute moment

Mais ces résultats avaient été obtenus sur des données mitochondriales, uniquement. Depuis 2008, des génomes nucléaires d’ours ont été séquencés, et l’information donnée par le génome nucléaire est bien différente : les ours bruns et polaires formeraient deux espèces clairement séparées, et les ours ABC seraient plus proches des autres ours bruns que des ours polaires.

Article3_2

Problème. Deux sources d’informations différentes ; deux conclusions différentes. Ce n’est pas comme ça que les choses sont sensées marcher…

Deux hypothèses peuvent expliquer ce phénomène. La première, c’est l’admixture, ou le mélange entre deux lignées : imaginons que des femelles ours polaires se croisent avec des mâles ours bruns. Elles donnent alors leur génome mitochondrial à leurs descendants. Et, au bout de quelques générations de croisement avec des mâles ours bruns, le génome nucléaire des arrière-arrière petits oursons pourra avoir perdu presque toute trace de leur ancêtre ourse polaire, mais le génome mitochondrial sera encore là pour en témoigner. L’admixture peut aussi marcher dans l’autre sens : le génome mitochondrial de femelles ourses bruns auraient pu conquérir la totalité des ours polaires, et faire disparaître le génome mitochondrial ancestral de cette espèce. C’est l’hypothèse qui est présentée ici : Article3_3

L’autre hypothèse fait appel à l’Incomplete Lineage Sorting (ILS)**. L’importance de ce phénomène a été découvert il y a peu, bien que ses effets lors de la spéciation soient parfois très important. Il se produit lorsque trois lignées se séparent rapidement. Les gènes qui étaient présents en plusieurs versions se séparent généralement en suivant la phylogénie et, en reconstruisant l’histoire des gènes, on reconstruit l’histoire des espèces. C’est le cas du gène ‘triangle’ dans le cas n°1 présenté ci-dessous. Mais, si les deux événements de spéciation (AB vs C, puis A vs B) se produisent très rapidement, il arrive que l’histoire de certains gènes (par exemple, le gène ‘rond’ du cas n°2) ne reproduise pas tout à fait l’histoire des espèces. C’est ce qui aurait pu se passer chez les ours, avec les gènes mitochondriaux.

Comment séparer les deux hypothèses ? Dans le cas de l’ILS, le signal laissé dans le génome est symétrique : il y a autant de gènes qui rapprochent les espèces B et C, contre l’espèce A, que de gènes qui rapprochent les espèces A et C contre l’espèce B. En revanche, dans le cas de l’admixture, le signal ne peut être qu’asymétrique : si le mélange a eu lieu entre l’espèce B et l’espèce C, on ne trouve aucun signal rapprochant l’espèce A de l’espèce C.

Revenons à nos moutons, ou plus précisément à nos ours. Lorsque la phylogénie mitochondrial rapproche l’ours polaire des ours ABC, à rebours du signal majoritaire contenu dans le génome nucléaire, est-ce un signal d’admixture ou d’ILS ? Deux papiers publiés l’un dans Science, l’autre dans les Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, plus tôt dans l’année, penchaient vers l’admixture. L’équipe de Beth Shapiro a donc décidé d’enquêter plus sérieusement sur ce qui s’est passé chez les ours des îles ABC, en séquençant de larges portions du génome de plusieurs ours.

Article3_4

Plutôt pas mal, le territoire des ours, non ?

Les îles ABC, pour Admiralty, Baranof, Chichagof, sont des îles situées au sud de l’Alaska. Jusqu’à la fin du dernier maximum glaciaire, il y a 15000 ans à peu près, elles étaient recouvertes de banquise et le domaine des ours polaires. Mais depuis que le climat s’est réchauffé, la glace a fondu et les ours bruns se sont emparés de ce territoire. Les chercheurs ont récupéré de l’ADN de plusieurs populations d’ours polaires et d’ours bruns, dont ils ont séquencés de largues régions génomiques.

Article3_6

Ils se sont ensuite intéressé à certaines portions de l’ADN nucléaire : les positions qui sont différents entre les différents ours bruns et polaires (allèles). Ils se sont en particulier intéressés à l’histoire de ces allèles : si Lina, l’ourse polaire, porte un ‘C’ et Robert, l’ours brun des îles ABC, porte un ‘T’, dans quelle lignée a eu lieu la mutation ?

Pour cela, il faut un témoin et ce témoin, ça sera l’ours noir.

En effet, si Azy, l’ours noir, a lui aussi un ‘C’, c’est que 1/l’ancêtre portait un ‘C’, et la lignée menant à Robert a muté vers le ‘T’ ou que 2/l’ancêtre portait un ‘T’ et les lignées menant à Azy et à Lina, ont parallèlement et indépendamment muté vers le ‘C’ : peu probable, n’est-ce pas ? On va donc supposer que l’ours noir, dans ce cas, porte l’allèle ancestral. L’autre est appelé allèle « dérivé ».

Il y a donc plusieurs possibilités, lorsqu’on compare Robert, Ursule, les ours bruns, à Lina, l’ourse polaire et Azy, l’ours noir.

Article3_8

 

Ursule possède l’allèle dérivé, tandis que Robert et Lina possèdent le même allèle ancestral. C’est donc dans la branche spécifique d’Ursule que la mutation a eu lieu.

 

 

Article3_7

 

Ursule et Robert possèdent l’allèle dérivé, que ne possède pas Lina : la mutation a donc eu lieu dans la branche commune aux deux ours bruns.

 

 

Article3_10

Mais quand Robert et Lina possèdent le même allèle dérivé, tandis qu’Ursule possède l’allèle ancestral, c’est que Robert et Lina ont échangé du matériel génétique, ou, que par le phénomène d’Incomplete Lineage Sorting, le fragment d’ADN contenant cet allèle ne suit pas la même phylogénie que celle de l’espèce.

Pour trancher entre les deux hypothèses, Beth Shapiro et son équipe ont utilisé la statistique D. Cette valeur mesure l’excès d’allèle dérivé partagé entre un individu parmi deux appartenant à la même espèce. Plus clairement, si Lina partage autant d’allèles dérivés avec Ursule qu’avec Robert, la statistique D sera égale à 0. En revanche, si elle partage plus avec l’un qu’avec l’autre, la statistique D sera différente de 0.

Les chercheurs ont donc mesuré la statistique D entre plusieurs couples d’ours polaires et d’ours bruns, en séparant le chromosome X des autres chromosomes non sexuels, les autosomes.

Dstat

Lorsqu’on compare deux ours polaires et un ours brun, la valeur de la D-statistique est égale à 0, quelque soit le chromosome considéré, autosome ou chromosome sexuel. En revanche, lorsqu’on compare un ours polaire vs deux ours bruns, l’un d’Alaska et l’autre des îles ABC, la valeur devient clairement négative, indice fort d’admixture entre ours polaire et ours ABC, qui partagent environ 0.75% de leur génome. L’effet est encore plus fort pour le chromosome X : non seulement, les ours polaires et les ours bruns ABC partagent le même génome mitochondrial, mais également une part significative (6.5%) de leur chromosome X.

Reste à savoir le sens dans lequel s’est produit le mélange : est-ce une femelle ourse polaire qui a fricoté avec des ours bruns ABC et leur a transmis son génome mitochondrial, 6.5% de son chromosome X et 0.75% de son génome nucléaire ? Ou une ourse brun des îles ABC qui a été se mélanger avec des ours polaires ? Pour ce faire, les chercheurs ont simulé les deux scénarios et ont comparé les résultats ainsi obtenus avec ceux observés dans les populations d’ours réels : ils en concluent que les gènes ont circulé depuis les ours polaires vers les ours bruns ABC et reconstituent l’histoire du peuplement des îles ABC.

Jusqu’à il y a 16 000 ans, ces îles étaient recouvertes par les glaces et le domaine des ours polaires. De nombreux fossiles de phoques, la nourriture favorite des ours polaires, a d’ailleurs été retrouvée dans ces îles. A la fin du dernier maximum glaciaire, lorsque les îles se sont trouvées libérées des glaces, les ours bruns sont peu à peu venus coloniser les lieux. Ces ours étaient des mâles, sans doute des jeunes qui venaient chercher l’aventure dans ces régions inhospitalières. Ils y ont rencontré des femelles ourses polaires et ce qui devait arriver, arriva : les oursons naquirent au printemps. Plus la température s’est réchauffée, plus les ours bruns ont été nombreux à venir. Au bout de quelques générations, plus rien ne différenciaient les ours métis brun-polaire des ours bruns du continent, si ce n’est une trace enfouie au plus profond de leur génome.

Article : James A. Cahill et al. 2013 Genomic evidence for Island Population Conversion Resolves Conflicting Theories of Polar Bear Evolution. PLoS Genetics 9(3):e1003345

Deux autres articles récents traitent de ce thème, mais sans trancher le sens dans lequel s’est produit l’admixture : Hailer F. et al. Nuclear Genomic Sequences Reveal that Polar Bears Are an Old and Distinct Bear Lineage Science 336:344-347 et Miller W. Polar and brown bear genomes reveal ancient admixture and demographic footprints of past climate changes PNAS 109(36):E2382-E2390

*Les trois figures sont tirées de cet article : Hailer F. et al. Nuclear Genomic Sequences Reveal that Polar Bears Are an Old and Distinct Bear Lineage Science

** Si quelqu’un connait la traduction française de ce terme que je n’ai jamais lu qu’en anglais, je serais ravie d’avoir de ses nouvelles…

Mais où est passé Adam ?

Je suis tombée ce matin sur un article du Monde qui m’a intéressée. Il détaillait un article, paru dans American Journal of Human Genetics, dans lequel des chercheurs signalaient la découverte d’un chromosome Y particulier, qui repousse le dernier ancêtre commun de tous les chromosomes Y humains connus aujourd’hui (aussi appelé Adam), de 200 000 ans dans l’histoire.

L’article en lui même était très bien, mais ce qui m’a fait frémir ce sont les commentaires : comme si cette découverte remettait en cause la théorie de l’évolution… Comme si, quelque part, ce qu’est l’Eve mitochondriale et l’Adam du chromosome Y n’avaient pas été compris. Or, derrière ces deux noms bibliques se cachent des idées scientifiques très simples : on cherche à retracer l’histoire non des individus, mais des fragments de chromosome qu’ils portent. « Adam » et « Eve » ne sont que les porteurs de ces portions de génome que l’on s’attache à étudier.

Pour simplifier l’explication, prenons une population de 6 hommes, population dont on suppose la taille constante dans le temps. Toujours dans un soucis de simplification, on suppose qu’un homme n’a que trois possibilités : avoir 0, 1 ou 2 fils. Comme on ne s’intéresse ici qu’au chromosome Y, on ne va pas prendre en compte les femmes et les filles. Nous allons juste nous contenter de regarder qu’elle a été l’histoire de ces 6 chromosomes Y :
Please, let me introduce les 6 fistons:

Article2_1

Si on remonte d’une génération que voit-on ? Certains de ces points peuvent se regrouper : ils sont frères, et ont reçu leur chromosome Y de leur père. D’autres, non : ils sont fils uniques. Enfin, on peut voir apparaître des individus qui n’ont pas transmis leur chromosome Y : ils n’ont pas eu d’enfants, ou ils n’ont eu que des filles. Comme la population est de taille constante, ils seront aussi nombreux que les pères qui ont eu deux fils.

Ce qui donne quelque chose comme ça :

Article2_2

On peut poursuivre ce petit jeu pendant quelques générations en gardant les mêmes règles (population de taille constante, et il y a autant de pères qui ont deux fils que de pères qui en 0) :

Article2_3

Sauf que, si on s’amuse en colorier en bleu (on parle du chromosome Y, ici, il faut bien être un peu cliché) le trajet effectué par les chromosomes Y qui ont encore des descendants aujourd’hui, qu’observe-t-on ?

Article2_4

Qu’on peut remonter jusqu’à un ancêtre commun, duquel descendent tous les chromosomes Y qu’on voit aujourd’hui : le fameux « Adam chromosome Y ». Ce n’était pas le seul homme dans la population à l’époque, mais la lignée du chromosome Y descendant des autres hommes s’est un jour éteinte.

Si on avait pris un autre locus du génome, un gène particulier, on aurait obtenu un trajet tout à fait différent, et un autre ancêtre aurait été « l’ancêtre de tous les humains moderne – en ce qui concerne ce locus« . L’intérêt du chromosome Y, c’est qu’il n’est porté que par les mâles : il n’y a donc pas de brassage génétique comme avec les autres parties du génomes, brassage qui rend le message plus complexe à étudier. Il est transmis tel quel d’un père à son fils, avec pour seuls changements les éventuelles mutations qui ont pu avoir lieu chez le père.

Un autre fragment du génome a des caractéristiques similaires : il s’agit du génome mitochondrial. Les mitochondries sont des petits organites de la cellule, qui possèdent un génome très réduit, et qui ont pour caractéristique d’être issues uniquement de la mère : lors de la fécondation, l’ovule détruit immédiatement les mitochondries du spermatozoïde. L’embryon ne possède donc que les mitochondries de sa mère et l’ADN mitochondrial ne se transmet donc que dans la lignée maternelle.

On peut donc effectuer le même genre d’analyse avec l’ADN mitochondrial et retrouver le dernier ancêtre commun de toutes les femmes actuelles – côté génome mitochondrial :

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Qu’observe-t-on (et je vous jure que mes petits doigts ont fait ça au hasard) ? Le chemin suivi est totalement différent, et le dernier ancêtre commun pour la lignée maternelle est deux générations plus jeune que celui de la lignée paternelle. « Eve » n’a pas vécu en même temps que « Adam », et cela aurait été, d’ailleurs, bien étonnant.

De cet exemple simplissime, passons maintenant aux résultats obtenus sur la population générale. Lorsqu’on a calculé les âges de « Eve » et de « Adam », c’est justement ce qu’on a trouvé : le dernier ancêtre commun du chromosome Y était sensé avoir vécu il y a 60-140 000 ans, tandis que celui du génome mitochondrial était daté de 140-240 000 ans. Outre un aspect purement aléatoire que l’on vient de voir ici, d’autres caractéristiques peuvent intervenir : les hommes pourrait migrer plus facilement que les femmes (ils sont réputés plus aventureux) ; les femmes pourraient migrer plus facilement que les hommes (dans beaucoup de cultures, ce sont les femmes qui changent de village pour aller s’installer dans celui de leur mari) – oui, ces deux dernières affirmations sont contradictoires, c’est ce qui fait l’intérêt des hypothèses explicatives ; les hommes qui ont plus d’enfants que les autres peuvent en avoir beaucoup plus (les grands conquérants à la Attila qui vont transmettre leur chromosome Y à la moitié du continent), tandis que les femmes sont limitées par des raisons physiologiques, …

Mais voilà qu’un nouveau venu modifie un peu le paysage. Albert Perry est un afro-américain de Caroline du Sud. Un des membres de sa famille décide de faire analyser son génome par une entreprise, type 23andme. Or, lorsque le résultat tombe, il est plutôt surprenant : ce chromosome Y est différent de tout ce qu’on trouve actuellement dans la base de données. Cette découverte est parvenue aux oreilles d’un généticien, qui a décidé d’en savoir plus.

L’entreprise qui a analysé le génome d’Albert Perry s’est intéressé aux SNPs (prononcez « snips » si vous voulez faire chic), c’est à dire aux nucléotides qui sont connus pour varier au sein de la population humaine. Pour tous les SNPs de son chromosome Y qui ont été analysés, Albert Perry avait la version ancestrale, celle qui n’était pas mutée.

C’est la première chose qui a surpris la communauté : il est donc encore possible qu’on soit passé à côté de lignées complètes de chromosomes Y, malgré la quantité d’informations accumulée ces 10 dernières années ? L’échantillonnage effectué n’a pas permis de tracer un schéma complet de la diversité génétique humaine ?

Oui et non : après avoir fouillé dans des bases de données spécifiques, les auteurs ont trouvé 11 autres chromosomes Y déjà référencés appartenant à cette lignée, provenant tous d’individus de l’ethnie Mbo, de l’ouest du Cameroun. Cette provenance géographique n’est pas étonnante : la plupart des esclaves emmenés en Amérique lors de la traite négrière étaient originaires de l’ouest de l’Afrique. Il y avait donc de fortes chances pour que l’ancêtre d’Albert Perry provienne de cette région. Cette lignée très basale est très peu fréquente : seuls 0,19% des individus d’Afrique sub-saharienne la porteraient.

(En revanche, ce que je trouve surprenant, c’est que ces bases de données n’aient pas été étudiées plus en détail, et qu’en particulier, la recherche du dernier ancêtre commun n’ait pas été effectuée avec ces nouvelles données. Preuve que s’il est bon d’accumuler les données, il serait pas mal aussi de prendre le temps de les analyser).

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Lorsqu’on ajoutait la séquence de son chromosome Y pour refaire l’analyse présentée ci-dessus, l’âge du dernier ancêtre commun à tous les chromosomes Y doublait presque en passant de 202 000 ans (125-382 000) à 338 000 ans (237-581 000).

Avant de poursuivre, quelques remarques sur ces chiffres. Quatre paragraphes plus haut, je vous disais que « Adam n°1 » (celui défini avant l’ajout de l’étrange chromosome Y d’Albert Perry) était daté  à 60-140 000 ans ; là, je vous dit que ce même « Adam » est daté à 125-382 000 ans : est-ce moi qui me contredis ? Non, mais la manière de calculer ces chiffres est très variable selon les équipes. En particulier, nous avons beaucoup de mal à calculer le taux de mutation par génération, qui est la base de ce genre d’analyse. Suivant les équipes, et au fur et à mesure que les études se font plus précises, les valeurs calculées des taux de mutations varient et donc, les dates changent. Autre remarque : la précision de la méthode. Le résultat fourni par les auteurs est très large : 237-581 000, c’est l’intervalle dans lequel nous avons 95% de chance de ne pas nous tromper. Hélas, il s’est passé beaucoup de choses durant ces 340 000 ans. La date en elle-même n’est donc pas un résultat très informatif. Je sais qu’il est tentant de comparer cette date avec celle de l’apparition de l’espèce humaine, comme le fait, entre autres, le journaliste du Monde, mais l’incertitude de la mesure rend la discussion très spéculative (et puis, il n’y aurait rien d’étonnant à ce que les lignées se rejoignent à une date antérieure à celle de l’apparition de l’espèce, mais ce serait l’objet d’un autre billet, et celui là est déjà bien long).

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C’est n’est donc pas la date en elle-même qui devrait surprendre les auteurs, mais plutôt le fait qu’on vieillisse d’ « Adam ». « Adam » devient plus vieux que « Eve » – ce qui remet en cause les hypothèses qui avaient été formées pour expliquer la différence d’âge. Ça tombe bien, certaines de ces hypothèses étaient contradictoires.

Mais surtout, Adam n°2 est deux fois plus vieux qu’Adam n°1. A quoi est-ce du ? Les auteurs proposent deux explications. La première, c’est que la population des hommes modernes auraient été plus structurée qu’on ne le pensait : les gens n’auraient pas voyagé au hasard, se reproduisant avec qui ils croisaient, mais aurait formé des populations entre lesquelles il était rare de se croiser. La structuration des populations est un facteur bien connu pour vieillir les dates où se rejoignent les lignées.

L’autre hypothèse surfe plus sur la ‘mode’ : depuis que les analyses de l’équipe de Pääbo ont mis en évidence des croisements entre Néandertal et l’homme moderne en Europe, il est courant d’en voir ailleurs. L’idée d’un croisement entre l’homme moderne africain et des espèces archaïques locales avait d’ailleurs été suggérée dans un article publié en 2012. Le chromosome Y d’Albert Perry proviendrait-il d’un ancien hominidé aujourd’hui disparu ?

Une autre explication me semble plus logique – et moins romanesque (si un généticien des populations passe par là, j’aimerais beaucoup son avis, NDLR) : dans la théorie de la coalescence (le modèle qui étudie l’évolution des allèles d’un gène en remontant au dernier ancêtre commun), il est dit que la moitié du temps nécessaire pour aboutir au dernier ancêtre commun est du au dernier événement de coalescence. Ceci se voit facilement sur la figure que je vous montre pour le chromosome Y : on met 3 générations à passer de 6 ancêtres à 2 ancêtres ; et 3 générations pour regrouper les deux derniers ancêtres en un seul. Même si ici, nous ne faisons pas vraiment de la coalescence avec le chromosome Y d’Albert Perry, même si la population humaine de l’époque ne correspondait pas vraiment à une population « parfaite » selon les termes de la génétique des populations, il ne me semble pas particulièrement aberrant que le fait d’ajouter une lignée supplémentaire double le temps nécessaire pour aboutir au dernier ancêtre commun.

Même si ma dernière explication est vraie (et que le résultat est moins surprenant que le voudraient les auteurs et les médias), cette étude a deux mérites : elle montre que notre connaissance de la diversité génétique humaine est encore très parcellaire et que nous ne sommes pas au bout de nos surprises ; et que la génomique personnelle qui débute à peine va révolutionner le domaine.

#se frotte les mains#

An African American Paternal Lineage Adds an Extremely Ancient Root to the Human Y Chromosome Phylogenetic Tree. Mendez FL et al. American Journal of Human Genetics, 92, 454-459, March 7, 2013